FGF-21 jako nowy regulator metaboliczny

Cukrzyca jest poważnym problemem zdrowotnym, dotykającym ponad 5% populacji. Tutaj opisujemy potencjalny nowy środek terapeutyczny dla tej choroby, FGF-21, który został odkryty jako silny regulator wychwytu glukozy w mysim 3T3-L1 i pierwotnych ludzkich adipocytach. Myszy transgeniczne FGF-21a były żywe i odporne na otyłość wywołaną dietą. Terapeutyczne podawanie FGF-21 obniżyło poziom glukozy w osoczu i triglicerydów do prawie prawidłowych poziomów zarówno u myszy ob / ob, jak i db / db. Efekty te utrzymywały się przez co najmniej 24 godziny po ustaniu podawania FGF-21. Co istotne, FGF-21 nie wywoływał mitogenności, hipoglikemii ani przyrostu masy ciała przy jakiejkolwiek dawce testowanej u zwierząt chorych na cukrzycę lub zdrowych lub u nadekspresjonowanych myszy transgenicznych. Tak więc wnioskujemy, że FGF-21, który zidentyfikowaliśmy jako nowy czynnik metaboliczny, wykazuje cechy terapeutyczne niezbędne do skutecznego leczenia cukrzycy. Wstęp Podczas gdy większość z 22 znanych członków rodziny FGF była pierwotnie związana z mitozą, rozwojem, transformacją, angiogenezą i przeżyciem (1. 5), najnowsze dane pokazują, że mogą odgrywać ważną rolę w definiowaniu i regulowaniu funkcji niektórych hormonalnych – istotne tkanki i narządy, a także modulowanie różnych procesów metabolicznych. Na przykład, FGF-10 bierze udział w procesach różnicowania w białej tkance tłuszczowej (6) i trzustce (7, 8), podczas gdy FGF-16 (9) jest uważany za specyficzny czynnik dla brązowych adipocytów. Wykazano, że inna ostatnio scharakteryzowana cząsteczka, FGF-19 (10, 11), powoduje oporność na indukowaną dietą otyłość i desensytyzację insuliny oraz poprawia profile insuliny, glukozy i lipidów u gryzoni z cukrzycą. Ponieważ te efekty, przynajmniej częściowo, są pośredniczone przez obserwowane zmiany tempa metabolizmu, FGF-19 może być uważany za regulator wydatkowania energii (12, 13). FGF modulują aktywność komórkową poprzez co najmniej 5 różnych podrodzin receptorów FGF o wysokim powinowactwie (FGFR): FGFR-1, -2, -3 i -4, wszystkie z wewnętrzną aktywnością kinazy tyrozynowej i, z wyjątkiem FGFR-4, wielu splice izoformy (1-3); i FGFR-5 (14, 15), który nie zawiera wewnątrzkomórkowej domeny kinazy. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że FGFR mogą być ważne dla regulacji homeostazy glukozy i lipidów. Nadekspresja dominującej negatywnej postaci FGFR-1 w. komórki prowadzą do cukrzycy u myszy, co oznacza, że właściwa sygnalizacja FGF jest wymagana dla prawidłowego działania. funkcja komórki i utrzymanie glikemii (16). FGFR-2 wydaje się być kluczową cząsteczką podczas rozwoju trzustki (17. 19). Co więcej, FGFR-4 bierze udział w metabolizmie cholesterolu i syntezie kwasów żółciowych (20). FGF-21 (21) jest nowym członkiem rodziny FGF. Jest preferencyjnie wyrażany w wątrobie, ale do tej pory brakowało dokładnej wiedzy o bioaktywności FGF-21 i sposobie jego działania. Tutaj pokazujemy, że FGF-21 jest silnym aktywatorem wychwytu glukozy na adipocytach, chroni zwierzęta przed otyłością związaną z dietą, gdy ulegają nadmiernej ekspresji u myszy transgenicznych, i obniża poziomy glukozy i triglicerydów we krwi, gdy są podawane terapeutycznie gryzoniom z cukrzycą. Dlatego uważamy, że nasz raport jest pierwszym, który dokumentuje wyraźną biologiczną funkcję tego białka i jego potencjalne zastosowanie terapeutyczne. Wyniki Identyfikacja aktywności biologicznej FGF-21 in vitro. Używając testu wychwytu glukozy do poszukiwania nowych białek o potencjale terapeutycznym do leczenia cukrzycy, stwierdziliśmy, że ludzka rekombinowana FGF-21 stymulowana inkorporacja glukozy w zróżnicowanych mysich adipocytach 3T3-L1, jak również w ludzkich pierwotnych adipocytach po 24-godzinnym traktowaniu komórki z białkiem (Figura 1, A i B). Ponieważ FGF-21 nie indukował wychwytu glukozy w niezróżnicowanych fibroblastach 3T3-L1, ludzkich pierwotnych preadipocytach, mięśniach L6 (3 transportujących glukozę a 4myc (L6-GLUT-4myc) mioblastach i miotubach (22) lub komórkach 9 klonu wątroby, FGF- 21 wydaje się być specyficzny dla adipocytów. Figura 1FGF-21 stymuluje wychwyt glukozy i moduluje ekspresję GLUT1
[więcej w: choroba dekompresyjna, chora tarczyca objawy, ciśnienie skurczowe ]