Mysi model dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji

Endoglin (CD105), białko pomocnicze TGF-. nadrodziny receptorów jest wysoce ekspresjonowana na komórkach śródbłonka. Dziedziczna krwotoczna teleangiektazja typu (HHT1) jest związana z mutacjami w genie Endoglin, prowadząc do haploinsuficiency. Aby wygenerować model choroby i ustalić rolę endoglinu w rozwoju, wygenerowaliśmy myszy pozbawione lub obu kopii genu. Zarodki zarodków endoglinów umierają w dniu ciąży 10.0. 10.5 z powodu wad rozwojowych naczyń i serca. Tworzenie się naczynia wydaje się normalne aż do pojawienia się krwawienia w workach żółtka i zarodkach. Pierwotny splot naczyniowy worka żółtkowego nie dojrzewa do określonych naczyń, a kanały naczyniowe rozszerzają się i pękają. Krwawienie wewnętrzne obserwuje się w jamie otrzewnowej, co sugeruje, że są kruche. Rozwój serca zostaje zatrzymany w dniu 9,0, a śródwęskokomórkowy kanał wsierdziowy nie ulega przemianie mezenchymalnej i tworzeniu tkanki poduszeczkowej. Dane te sugerują, że endoglin ma kluczowe znaczenie zarówno w angiogenezie, jak i tworzeniu zastawek serca. Niektóre heterozygoty, zarówno ze wsobnym 129 / Ola lub mieszanym tłem C57BL / 6-129 / Ola, wykazują objawy HHT, takie jak telangiektazy lub nawracające krwawienia z nosa. W tym mysim modelu HHT wydaje się, że czynniki epigenetyczne i geny modyfikujące, z których niektóre występują w 129 / Ola, przyczyniają się do heterogeniczności choroby. J. Clin. Invest. 104: 1343. 1351 (1999). Wstęp Dziedziczna krwotoczna teleangiektazja (HHT) to autosomalna dominująca dysplazja naczyniowa, która dotyka na 10 000 osób. Jest heterogenny zarówno w obrębie rodziny, jak i w obrębie rodzin w wieku wystąpienia i nasilenia objawów klinicznych (1). Pierwszym objawem HHT jest zwykle epistaxis, podczas gdy telangiektazy są wysoce zmienne. Krwawienie z przewodu pokarmowego pojawia się zwykle w późniejszym okresie życia, a u 10. 25% pacjentów występują komplikacje zagrażające życiu, takie jak malformacje płucne lub mózgowe tętniczo-żylne (AVM). Ta heterogeniczność została częściowo wyjaśniona przez identyfikację 2 różnych genów. Endoglin (End) jest zmutowany w HHT1 (2) i wiąże się z wyższą częstością występowania AVM płucnych niż HHT2, łagodniejszą postacią choroby z późniejszym początkiem; HHT2 jest wynikiem mutacji w genie ALK-1 (3. 7). Wykazaliśmy, że zmutowana endoglina jest rzadko wyrażana u pacjentów z HHT1, a gdy występuje, występuje wyłącznie jako gatunek wewnątrzkomórkowy (8). Normalna kopia endoglinu ulega ekspresji na powierzchni komórki na poziomie połowy normy, co sugeruje, że haploin-senność odpowiada za HHT1 (8, 9). Ludzka endoglin (CD105) jest homodimeryczną, transbłonową glikoproteiną konstytutywnie eksprymowaną na wysokich poziomach na komórkach śródbłonka naczyń włosowatych, żył i tętnic (10, 11). Mysią endoglinę można znaleźć we wszystkich komórkach śródbłonka i na mezenchymalnych komórkach zrębowych w kilku tkankach (12). Endoglin wiąże TGF-a1 i TGF-a3 poprzez jego połączenie z TGF-a. receptor II (T. RII) (13. 15) i moduluje kilka odpowiedzi na TGF-pi (16, 17). Wiąże również aktywinę, BMP-7 i BMP-2 przez oddziaływanie z ich odpowiednimi receptorami wiążącymi ligand, co sugeruje, że znajduje się w kompleksie receptorowym dla kilku czynników wzrostu TGF-a. nadrodzina (15). Donoszemy tutaj, że niedobór endoglin powoduje wady naczyniowe i sercowo-naczyniowe prowadzące do embrionalnej letalności. Myszy heterozygotyczne pod względem mutacji rozwijają się normalnie. Jednak niektóre heterozygoty wykazują kliniczne objawy HHT, dostarczając pierwszego zwierzęcego modelu HHT1. Metody Generowanie myszy z niedoborem końcowym. Mysi genomowy klon endoglinowy o długości 14,8 kb wyizolowano z biblioteki 129 SVJ za pomocą skriningu z nieradioaktywnym układem dioksygeniny (DIG) (Boehringer-Mannheim, Montreal, Quebec, Kanada) z fragmentem pełnej długości i fragmentem 5 (3 ( 583 bp) mysiego cDNA endoglinu (12)
[hasła pokrewne: choroba behceta, choroba wysokościowa, choroba mortona ]