Mysi model hemochromatozy młodzieńczej

Dziedziczna hemochromatoza jest zaburzeniem spowodowanym przez żelazo wynikającym z mutacji białek, które prawdopodobnie biorą udział w utrzymaniu homeostazy żelaza. Mutacje w hemocyvelinie (HJV) powodują ciężką, wczesną postać hemochromatozę młodzieńczą. Normalna funkcja HJV jest nieznana. Pacjenci z hemochromatozą młodzieńczą mają zmniejszone poziomy hepcydyny, hormonu peptydowego, który wiąże się z ferroportiną eksportera komórkowego żelaza, powodując jego internalizację i degradację. Zniszczyliśmy mysi gen Hjv i pokazaliśmy, że Hjv. /. myszy znacznie zwiększyły odkładanie żelaza w wątrobie, trzustce i sercu, ale zmniejszyły poziom żelaza w makrofagach tkankowych. Ekspresja mRNA hepcydyny była obniżona w Hjv. /. myszy. Odpowiednio, ekspresja ferroportyny wykryta przez immunohistochemię była znacząco zwiększona zarówno w komórkach nabłonka jelitowego, jak i makrofagach. Proponujemy, że nadmierna, nieregulowana aktywność ferroportyny w tych typach komórek prowadzi do zwiększonej absorpcji żelaza w jelitach i poziomów żelaza w osoczu charakterystycznych dla fenotypu hemochromatozy młodzieńczej. Wstęp Zaburzenia hemochromatozowe dziedziczne są wynikiem mutacji w genach kodujących białka regulujące homeostazę żelaza (patrz punkt 1). Do dnia dzisiejszego mutacje patologiczne odkryto w 5 genach: HFE (kodujący HFE), TFR2 (kodujący receptor transferyny. 2), SLC40A1 (kodujący ferroportynę), HAMP (kodujący hepcydynę) i HJV (kodujący hemianovelin) (2. 7) . Choroby autosomalne-recesywne związane z mutacjami w HFE, TFR2, HAMP i HJV mają podobne objawy kliniczne. Wszystkie charakteryzują się ogólnoustrojowym obciążeniem żelazem z odkładaniem nadmiaru żelaza w komórkach miąższowych wątroby, serca, trzustki i innych tkankach endokrynnych. Zaburzenia hemochromatozowe wywołane mutacjami HFE i TFR2 wydają się być mniej poważne, z późniejszym klinicznym początkiem, niż te spowodowane przez mutacje HAMP i HJV; te ostatnie charakteryzują się przyspieszonym obciążeniem żelazem, które, jeśli nie jest leczone, może być śmiertelne przed czwartą dekadą życia. Podczas gdy normalne role HFE, TFR2 i HJV nie zostały jeszcze wyjaśnione, 2 ważne wskazówki sugerują jednoczący model dla patogenezy hemochromatozy. Po pierwsze, wszystkie 4 zaburzenia hemochromatozowe charakteryzują się zwiększoną absorpcją żelaza w jelitach i zwiększonym poziomem żelaza w surowicy. Sugeruje to defekt, który wpływa zarówno na wchłaniane enterocyty, jak i makrofagi tkankowe, które dostarczają większość żelaza w surowicy przede wszystkim poprzez odzyskiwanie metalu ze starzejących się erytrocytów (1). Po drugie, pacjenci z wszystkimi 4 zaburzeniami wytwarzają niewłaściwie niskie ilości hepcydyny, hormonu regulującego żelazo (6. 9). U zdrowych osób poziomy hepcydyny korelują z całkowitym poziomem żelaza w organizmie. są one zmniejszone w przypadkach niedoboru żelaza i podwyższone w przypadkach przeładowania żelazem (przegląd 1). U pacjentów z hemochromatozą deficyt ekspresji hepcydyny w przybliżeniu koreluje z kliniczną ciężkością przeciążenia żelazem, co sugeruje, że normalna odpowiedź hepcydyny jest wadliwa. Pacjenci z mutacjami w HAMP i Hamp. /. u myszy wystąpiła ciężka hemochromatoza związana z głębokim niedoborem hepcydyny (7, 10, 11). Odwrotnie, myszy transgeniczne nadeksprymujące hepcydynę wywołują ciężką, prenatalną niedokrwistość z niedoboru żelaza i retencję żelaza makrofagów (12). Te obserwacje są zgodne z hipotezą, że hepcydyna normalnie służy do hamowania absorpcji żelaza w jelicie i uwalnianiu żelaza przez makrofagi. Ostatnio wykazano, że hepcydyna wpływa na obniżenie ekspresji ferroportyny (13) na powierzchni komórki, transbłonowego przenośnika żelaza, niezbędnego do transferu żelaza z komórek nabłonka jelit i makrofagów (14). W przypadku braku hepcydyny komórki nabłonkowe przenoszą więcej żelaza w diecie na błonach podstawno-bocznych, co zwiększa absorpcję netto
[hasła pokrewne: ciśnienie tętnicze normy, candidia, ciśnienie krwi normy ]