nitka zabrze

FGF-21 obniża poziom glukozy u otyłych szczurów ZDF i nie wywołuje hipoglikemii u szczupłych szczurów ZDF. Oszacowane poziomy glukozy we krwi zmierzono na szczurach otyłych (D) i szczupłych (E) ZDF, którym podawano sc dwa razy dziennie z FGF-21, Humulinem lub podłożem o wskazanych całkowitych dawkach dziennych przez tydzień. (F) FGF-21 indukuje przedłużone obniżenie poziomu glukozy we krwi u myszy ob / ob. FGF-21 podawano raz dziennie przez 7 dni, a poziomy glukozy we krwi mierzono po ostatnim wstrzyknięciu we wskazanych punktach czasowych. (G i H) FGF-21 wpływa na poziomy insuliny (G) i usuwanie glukozy (H) podczas OGTT u myszy ob / ob. We wskazanych punktach czasowych pobrano próbki krwi do pomiaru glukozy i insuliny. Co godne uwagi, podawanie FGF-21 myszom ob / ob przez 7 dni miało przedłużone działanie obniżające poziom glukozy we krwi. Poziomy glukozy we krwi u zwierząt leczonych były o 25. 35% niższe niż w grupie kontrolnej 24 godziny po ostatniej dawce (Figura 4F). Ta obserwacja in vivo była nieoczekiwana, ponieważ badania farmakokinetyczne u myszy ob / ob określiły okres półtrwania w fazie eliminacji FGF-21 wynoszący jedynie 0,7. 1,1 godziny i wskazują na mechanizm działania FGF-21, który nie wymagał długotrwałej obecności białko w obiegu. Zbadaliśmy również wpływ FGF-21 na usuwanie glukozy podczas doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT). W tym badaniu FGF-21 podawano dwa razy dziennie przez 4 dni w dawce 2,5 mg / kg / dobę. Myszy ob / ob traktowane FGF-21 (3 miały znacznie niższe poziomy insuliny na czczo i podczas testu oraz poprawiony klirens glukozy (Figura 4, G i H) w porównaniu ze zwierzętami traktowanymi podłożem. Podobną poprawę wrażliwości na insulinę i klirensu glukozy obserwowano u myszy db / db i 8-tygodniowych otyłych szczurów ZDF po podaniu FGF-21 (dane nie przedstawione). Aby ocenić potencjał FGF-21 do wywoływania hipoglikemii u gryzoni, podawano FGF-21 sc dwa razy lub raz dziennie przez 7 dni myszom ob / ob, db / db i C57BL / 6 oraz 8 tygodniowym otyłym i szczupłym Szczury ZDF i zmierzony poziom glukozy we krwi godzinę po ostatnim wstrzyknięciu. W dawkach do 4 mg / kg / dobę u myszy i 8 mg / kg / dobę u szczurów, te cukrzycowe lub normalne zwierzęta nie wykazały żadnych objawów hipoglikemii podczas karmienia lub nawet na czczo (Figura 4, A, C, F , i H). Myszy transgeniczne FGF-21a. W celu oceny wpływu wymuszonej ekspresji FGF-21 in vivo, wytworzyliśmy myszy transgeniczne FGF-21a, które ulegały nadmiernej ekspresji białka ludzkiego z wątroby przy użyciu promotora apoE. Jak zmierzono przez ELISA specyficzny dla FGF-21a, stężenia FGF-21 w osoczu u zwierząt transgenicznych mieściły się w zakresie od 70 do 150 ng / ml. Te transgeniczne myszy FGF-21a były żywe, a w wieku 2 miesięcy miały poziomy glukozy podobne do poziomów ich rodzeństwa z miotu typu dzikiego. Jednak po 9 miesiącach widoczne były różnice między myszami transgenicznymi i dzikimi. Transgeniczne zwierzęta FGF-21a ważyły znacznie mniej, miały niższe stężenia glukozy na czczo (Tabela 1) i mniej tłuszczu w wątrobie, zatrzymywały więcej brązowej tkanki tłuszczowej, miały podskórne adipocyty o mniejszych rozmiarach (Figura 5, A i B) i wykazywały poprawioną glukozę klirens i wrażliwość na insulinę względem kontrolnych myszy z miotu mierzoną podczas OGTT (dane nie przedstawione). Figura 5 Analiza histologiczna zwierząt transgenicznych FGF-21a i FGF-21a. (A) Barwienie H & GE brązowego tłuszczu. Zauważono wzrost intensywności brązowego tłuszczu u myszy transgenicznej FGF-21a w porównaniu z myszą typu dzikiego. (B) Barwienie H & GE podskórnego białego tłuszczu. Zwróć uwagę na mniejsze adipocyty myszy FGF-21 w porównaniu z typem dzikim. (C) Barwienie H & GE wątroby u myszy transgenicznych i dzikich FGF-21a. Nie ma różnic między 2. Powiększeniem, × 200 (A. C). (D) Barwienie PCNA wątroby z myszy FGF-21a traktowanych infuzją i solą fizjologiczną db / db
[patrz też: choroba bechterewa, ciśnienie skurczowe, ciśnienie krwi tabela ]