przychodnia chojny rzgowska

Podczas gdy transgeniczne myszy z nadekspresją FGF-19 były oporne na otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową, rozwinęły również histologicznie wykrywalne nowotwory wątroby. Ponadto myszy typu dzikiego, którym wstrzyknięto FGF-19 przez 6 dni, miały wzrost proliferacji komórek wątrobowych (26). W przeciwieństwie do zwierząt z nadekspresją FGF-19a, myszy transgeniczne FGF-21a nie tworzyły guzów w wątrobie ani nie wykazywały histologicznych dowodów na hiperplazję w żadnej innej tkance po 10 miesiącu życia (Figura 5C). Niemniej jednak, w celu dalszego określenia potencjału FGF-21 do stymulacji mitogenności wątroby in vivo, podawano myszom FGF-21 do db / db za pomocą pomp ALZET w skutecznej dawce 11 .g / kg / h (Figura 4C) przez 8 dni. tygodnie. Ponownie, nie było dowodów na proliferację hepatocytów lub tworzenie nowotworu u myszy, którym podawano infuzję FGF-21a, co określono przez barwienie H & GE lub immunohistochemię jądrowego antygenu jądrowego (PCNA) (32) (Figura 5D). W połączeniu z brakiem proliferacji obserwowanej in vitro, brak hiperplazji tkanek i aktywacja markerów proliferacyjnych u myszy traktowanych FGF-21a i transgenicznych silnie sugeruje, że FGF-21 nie jest mitogenny. Podczas gdy nasze badania iniekcji FGF-21 u gryzoni z cukrzycą wyraźnie pokazują, że FGF-21 może obniżać glukozę i lipidy w krążeniu bez wywoływania mitogenności, hipoglikemii lub przyrostu masy ciała, mechanizm molekularny, za pomocą którego funkcje FGF-21 jest obecnie niejasny. Pomimo faktu, że FGF-21 i insulina indukują podobne funkcjonalne wyniki w adipocytach 3T3-L1 (Figury 1-3), a FGF-21 ma pozytywny wpływ na wrażliwość na insulinę po podaniu gryzoniom z cukrzycą lub myszom transgenicznym (Figura 4G i dane nie pokazane ) jest mało prawdopodobne, że FGF-21 wpływa bezpośrednio na szlaki zależne od insuliny. Profile sygnałowe i mitogenne dla tych 2 białek różnią się in vitro; w adipocytach 3T3-L1 nie obserwowano fosforylacji receptora insulinowego zależnej od FGF-21a-tyrozyny (dane nie przedstawione); i nie ma widocznej interferencji między FGF-21 a działaniami insuliny w teście wychwytu glukozy (Figura 1C). Ponadto, farmakologia obserwowana u zwierząt traktowanych FGF-21 (brak hipoglikemii i przyrost masy ciała, wydłużone działanie w czasie) dodatkowo odróżnia tę cząsteczkę od insuliny, co wyklucza możliwość, że FGF-21 działa jak mimetyk insuliny i / lub uczulacz. Korzystne działanie FGF-21 in vivo może zachodzić za pośrednictwem zmian w krążących poziomach hormonów istotnych dla endokrynologii, w szczególności adipokin, ponieważ wydaje się, że adipocyty są celem bioaktywności FGF-21. Aby zbadać tę możliwość, dawkowaliśmy ob / ob myszy sc raz na dobę 125 .g / kg / dzień FGF-21 przez 7 dni i mierzono poziomy kilku wydzielanych polipeptydów w krążeniu (tabela 2). Podczas gdy udało nam się osiągnąć wyraźne działanie obniżające stężenie glukozy w badaniu (Figura 4A), tylko poziomy insuliny i glukagonu zmieniono w statystycznie istotny sposób. Obniżenie poziomów insuliny jest zgodne z naszą obserwacją u myszy ob / ob podczas OGTT (Figura 4G) i sugeruje poprawę wrażliwości na insulinę u myszy traktowanych FGF-21a. Tabela 2 Podanie FGF-21 myszom ob / ob wpływa na poziomy glukagonu i insuliny w surowicy, ale nie na inne wydzielane polipeptydy GLUT1 i glukagon potencjalnie pośredniczące w sposobie działania FGF-21. Byliśmy w stanie wykryć zależną od FGF-21c regulację w górę wiadomości GLUT1 specyficznie w postaci białego tłuszczu po wstrzyknięciu bolusa myszom ob / ob (Figura 1G), co potwierdza nasze obserwacje in vitro na adipocytach 3T3-L1. Wzrost GLUT1 może być mechanicznie połączony z zależnym od FGF-21. obniżaniem poziomu glukozy u gryzoni z cukrzycą. Alternatywnie, czy też wspólnie, działanie obniżające poziom glukozy w FGF-21 prawdopodobnie będzie wynikać ze zmniejszonego wydzielania glukagonu z trzustki. komórki, ponieważ FGF-21 hamuje uwalnianie glukagonu in vitro (Figura 7) i jest obniżany u myszy transgenicznych FGF-21a (Tabela 1)
[przypisy: olx akwarystyka, choroba wysokościowa, choroba wieńcowa objawy ]