skoki ciśnienia ból głowy

Podobnie, makrofagi odzyskujące żelazo zatrzymują mniej żelaza magazynującego i zwracają jego więcej do krążenia. Konsekwencją obu zmian jest hiperaturacja nośnika żelaza transferyny w surowicy, co prowadzi do nadmiaru żelaza niezwiązanego z transferyną, który jest łatwo przyswajany przez komórki miąższu wątroby, serca i tkanek endokrynnych. Rola HJV w homeostazie żelaza jest niejasna. Jego najbliższymi homologami są cząsteczki odpowiedzialne za odpychanie (RGM) RGM-A i RGM-B, błonowe białka wiążące ważne dla rozwijającego się układu nerwowego (15. 19). Cząsteczki w tej rodzinie mają wspólne cechy strukturalne, w tym N-końcowy peptyd sygnałowy, motyw RGD, domenę D typu von Willebranda, motyw kotwicy GPI i C-końcowy segment transbłonowy. Podczas gdy ekspresja RGM-A i RGM-B jest ograniczona do układu nerwowego, mRNA HJV jest wykrywalny w większości tkanek (20) i jest wyrażany na wysokich poziomach w mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym i wątrobie (6). W całym białku zidentyfikowano ponad 25 mutacji wywołujących chorobę w HJV (21). W niniejszym raporcie opisujemy rozwój mysiego modelu hemochromatozy HJV. Przełamaliśmy mysi gen Hjv poprzez ukierunkowaną delecję większości sekwencji kodujących. Znaleźliśmy, że Hjv. /. myszy szybko gromadziły żelazo w wątrobie, trzustce i sercu, ale miały zmniejszoną zawartość żelaza w śledzionie. W przeciwieństwie do wcześniejszych ustaleń u ludzi, nie wykryliśmy żadnych zaburzeń płodności ani wyraźnych nieprawidłowości w obrębie serca lub układu hormonalnego, co sugeruje, że myszy są bardziej odporne na uszkodzenie narządów. Ekspresja hepcydyny w wątrobie była znacznie zmniejszona, a białko ferroportyny było obecne na bardzo wysokich poziomach. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że hemochromatoza młodzieńcza wynika z zaburzonej regulacji hepcydyny i wynikającej z niej nadekspresji ferroportyny. Wyniki Celowe zakłócenie działania Hjv powoduje ciężką hemochromatozę. Aby zniszczyć normalny allel Hjv, zastąpiliśmy ekson 3 i część kodującą egzonu 4 kasetą oporności na neomycynę, stosując homologiczną rekombinację w komórkach J1 ES (Suplementowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10,1172 / JCI25049DS1). Ta strategia nokautu usuwa większość sekwencji kodujących białko Hjv. Zidentyfikowaliśmy prawidłowo ukierunkowane klony za pomocą analizy Southern blot i zweryfikowanej rekombinacji homologicznej na obu końcach docelowego regionu. Otrzymaliśmy chimeryczne zwierzęta, które były hodowane z samicami 129S6 / SvEvTac do produkcji wsobnego potomstwa F1 niosącego zmodyfikowany allel Hjv. Potwierdziliśmy transmisję z zarodka docelowego allelu metodą Southern blot i / lub analizy PCR (dane nie pokazane). Mamy krzyżówkę Hjv + /. zwierzęta do produkcji Hjv. /. potomstwo, a około 25% potomstwa to Hjva / p, co wskazuje, że nie występowała znacząca letalna śmiertelność. Zmutowane myszy były rażąco nieodróżnialne od swoich rodzących po urodzeniu. Rozwinęły się normalnie i nie wykazały żadnych oznak zaburzeń neurologicznych lub mięśniowych. W wieku 4 tygodni, wątroby Hjv. /. myszy były wyraźnie brązowe. Zmierzyliśmy zawartość żelaza w tkankach w wieku 6 do 7 tygodni i stwierdziliśmy, że Hjv. /. myszy miały prawie 20-krotnie więcej żelaza z wątroby bez hemu niż typu dzikiego lub Hjv + /. myszy (Figura 1). Kumulacja żelaza trzustkowego również znacznie wzrosła w Hjv. /. mutanty (Figura 1). Nadmiar żelaza nie będącego hemem występował w sercu (Figura 1), jak również w nerkach i jądrach (dane nie przedstawione). Jednak zawartość żelaza w nieznakowanej śledzionie była zmniejszona w Hjv. /. myszy w porównaniu z tym w Hjv + /. i myszy typu dzikiego (Figura 1). Nasycenie transferyny w surowicy było zbliżone do 100% w Hjv. /. myszy (dane nie pokazane). Poziomy hemoglobiny były nie do odróżnienia między Hjv. /. i myszy typu dzikiego (dane nie pokazane). Figura Podniesiona zawartość żelaza w tkankach w Hjv. /. myszy
[więcej w: ciśnienie tętnicze normy, ciśnienie krwi tabela, budowa stawu kolanowego ]