Zrewidowany model agregacji płytek

W tym badaniu zbadaliśmy mechanizm agregacji płytek w fizjologicznych warunkach przepływu za pomocą testu agregacji płytek opartego na płynie in vitro i modelu zakrzepicy in vivo in vivo. Nasze badania wykazują nieoczekiwaną złożoność procesu agregacji płytek krwi, w którym płytki krwi w płynącej krwi nieustannie wiążą się, przemieszczają i / lub odrywają od powierzchni światła rosnącej skrzepliny płytek krwi zarówno przy szybkościach ścinania tętniczego, jak i żylnego. Badania nad komórkami krwi z wrodzonym niedoborem czynnika von Willebranda (vWf) lub integryny a IIbp3 wykazały kluczową rolę dla v.f płytek krwi w pośredniczeniu w uwięzieniu płytek krwi i translokacji, podczas gdy zahamowanie komórkowe z udziałem integryny a IIbp. Agregacja płytek krwi pod wpływem przepływu wydaje się być wieloetapowym procesem obejmującym: (a) ekspozycję vWf na powierzchni unieruchomionych płytek; (b) odwracalna faza agregacji płytek, w której pośredniczy wiązanie GPIb. na powierzchni swobodnie płynących płytek krwi do vWf na powierzchni unieruchomionych płytek; i (c) nieodwracalna faza agregacji zależna od integryny. IIb. 3. Badania nad tworzeniem skrzepu płytek krwi in vivo pokazują, że ten wieloetapowy mechanizm adhezji jest niezbędny do agregacji płytek w tętniczkach, jak również wydaje się sprzyjać tworzeniu się agregatów płytek krwi w żyłkach. Wspólnie, nasze badania wskazują na istotną rolę vWf płytek krwi w inicjowaniu procesu agregacji płytek w strumieniu i kwestionują obecnie akceptowany pogląd, że vWf-GPIb. interakcja bierze udział wyłącznie w inicjowaniu agregacji płytek przy zwiększonych szybkościach ścinania. Wstęp Agregacja płytek w miejscach uszkodzenia naczyń jest niezbędna do utworzenia pierwotnej zatyczki hemostatycznej, a także do rozwoju patologicznych zakrzepów w miejscach pęknięcia blaszki miażdżycowej. Początkowy kontakt płytek z uszkodzoną ścianą naczynia (przylepność płytek krwi) jest złożonym procesem obejmującym wiele substratów adhezyjnych (czynnik von Willebranda [vWf], kolagen) i receptorów na powierzchni płytek krwi (GPIb / V / IX, integryny. IIb. 3 i. 2. 1) (1). Interakcja między vWf związanym z macierzą a GPIb. na powierzchni płytek służy głównie wiązaniu płytek krwi z obszarem uszkodzenia naczyń (2, 3), szczególnie w warunkach dużego naprężenia ścinającego, jako wstępnego etapu dla zatrzymania komórkowego za pośrednictwem integryny (4). Podczas gdy zdarzenia molekularne leżące u podstaw adhezji płytek w różnych warunkach ścinania zostały dobrze określone, mechanizm (y), w którym płytki krwi w swobodnie płynącej krwi przylegają następnie do początkowej warstwy przylegających płytek (spójność płytek lub agregacja) pod wpływem przepływu, były mniej wyraźne. określone. Tradycyjny model agregacji płytek krwi, w którym uznano, że integryna a IIbp3 odgrywa wyłączną rolę w pośredniczeniu w kontaktach płytek krwi z adhezją płytek krwi, został w dużej mierze określony z badań z użyciem agregometru płytkowego (5). W tej metodzie dodanie rozpuszczalnego agonisty do zawiesiny zawiesiny płytek indukuje aktywację integryny yllbp3, przekształcając ją z receptora o niskim powinowactwie do wysokiego powinowactwa zdolnego do wiązania rozpuszczalnego fibrynogenu. Dimeryczna natura fibrynogenu umożliwia mu sieciowanie sąsiednich aktywowanych płytek krwi, prowadząc do stabilnej agregacji płytek. Badania agregacji płytek krwi w warunkach dużego ścinania, przy użyciu wiskozymetru ze stożkową płytką, wykazały, że vWf w osoczu staje się odpowiednim ligandem odpowiedzialnym za aktywację płytek krwi (6). Zniekształcone wiązanie rozpuszczalnego vWf do GPIb. inicjuje aktywację płytek krwi niezależnie od dodawania bodźców egzogennych. Podczas gdy vWf-GPIb. interakcja jest niezbędna do zapoczątkowania płytek – kontakty adhezyjne płytek krwi przy silnym ścinaniu, nieodwracalna agregacja płytek wymaga drugiego oddziaływania adhezyjnego między vWf i integryną a IIb. 3 (7). Zdarzenia molekularne regulujące tworzenie trwałych kontaktów adhezyjnych między płytkami w zawiesinie zostały dobrze określone; jednak mechanizm, za pomocą którego płytki krwi w swobodnie płynącej krwi przywierają do powierzchni unieruchomionych płytek krwi, został mniej jasno określony
[patrz też: chora tarczyca objawy, choroba dwubiegunowa objawy, choroba somatyczna ]